老年患者使用抗精神病药物注意事项(一)：精神分裂症及双相障碍用药指南?针对老年患者使用抗精神病药的疗效及安全性，现有高质量证据并不多，且实际临床中遇到的患者可能较研究受试者更为“脆弱”，临床不可掉以轻心，尤其是躯体状况。

　　若用法用量得当，第二代抗精神病药对于老年患者总体有效且耐受性尚可，尤其是运动系统副作用的发生率显著低于代药物。

　　对于患病多年的老年患者，应以动态眼光审视其病情发展，必要时下调剂量，密切监测不良反应。

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　　在美国，大约26%的抗精神病药处方对象为65岁以上老年患者。尽管第二代抗精神病药的耐受性总体优于代药物，尤其是锥体外系反应(EPS)，但老年人使用此类药物仍面临着诸多风险，须充分平衡疗效及耐受性的关系。

　　一项新近发表于Current Psychiatry的文章中，Martha Sajatovic博士等计划分三部分探讨抗精神病药在老年精神障碍患者中的合理应用。本文为部分，主题为精神分裂症和双相障碍。

　　精神分裂症

　　由于躯体疾病及自杀等原因，精神分裂症患者的预期寿命显著低于一般人群。然而，在接下来的20年内，55岁以上精神分裂症患者的数量将是目前的两倍。抗精神病药仍是老年精神分裂症的一线治疗手段，且替代治疗手段不多。

　　治疗过程中，老年患者需要警惕的安全性风险如下：

　　▶ 心脑血管改变(QTc间期延长、心律失常、卒中、猝死)。

　　▶ 血液指标改变(出血倾向、白细胞及血小板减少)。

　　▶ 代谢/内分泌改变(代谢综合征、2型糖尿病、体重改变、骨代谢指标变化)。

　　▶ 电解质紊乱(低钠血症)。

　　▶ 锥体外系反应(EPS)及迟发性运动障碍(TD)。

　　▶ 外周及中枢抗胆碱能副作用(便秘、尿潴留、认知损害、谵妄)。

　　▶ 抗肾上腺素能副作用(体位性低血压、跌倒及骨折)。

　　▶ 抗组胺能副作用(镇静、口干、[吸入性]肺炎)。

　　▶ 与躯体共病相关的药物副作用。

　　部分副作用可能与多个因素有关。例如，体重增加既与药物的直接代谢效应有关，也与镇静副作用导致的活动减少有关。

　　评估老年精神分裂症患者药物治疗的高质量研究并不多，两项Cochrane综述仅纳入了为数不多的几项随机对照研究。规模最大的一项RCT中，175名60岁及以上精神分裂症患者分别接受利培酮或奥氮平治疗，中位剂量分别为2mg/d及10mg/d。结果显示，两种药物均有效，且疗效无显著差异。值得注意的是，每组均有近70%的受试者出现了副作用，两组最常见的副作用为嗜睡、失眠、头晕、激越、便秘、头痛及腹泻，EPS的发生率均低于患者此前使用过的代药物，脱落率相差不大(利培酮19.3%，奥氮平27.6%)，奥氮平组体重增加较利培酮更显著(P = .04)。

　　还有一些质量相对较差的研究，大部分研究所针对的药物仍为利培酮及奥氮平，且患者群体总体较“年轻”(75岁以下)。尽管有机会参与临床研究的老年患者总体较临床中的患者更“健康”(罹患严重躯体疾病者往往被排除在外)，但镇静、体重增加及EPS等副作用的发生率仍不算低，临床中不能掉以轻心。

　　治疗老年精神分裂症患者时，一个很重要的问题在于探索所谓的“最低有效剂量”，即在争取疗效和减少剂量依赖性副作用之间寻找平衡点。年龄与抗精神病药副作用易感性的相关性呈U型曲线，幼年及老年患者尤其敏感。PET研究显示，老年患者可在较低的抗精神病药剂量及受体占有率下出现EPS。

　　2015年发表于JAMA Psychiatry的一项研究纳入了35名病情稳定的老年(平均年龄60.1岁)精神分裂症患者。将这些受试者的利培酮或奥氮平剂量减少最多40%后，副作用显著减少，尤其是EPS及催乳素相关副作用，而病情严重度指标较前也有改善。另外，相比于先前所报告的年轻患者的65%-80%，老年精神分裂症患者的D2/3受体占有率仅需50%-60%即可达到治疗效应。

　　抗精神病药治疗的长期风险不甚明确，有研究显示可降低死亡率，另外一些证据则恰好相反。事实上，将过错完全推给药物是不合适的：对于“老病号”而言，人们很难厘清抗精神病药本身的副作用及患者长期生活方式及共病的影响。精神分裂症门诊患者健康转归(SOHO)研究是一项大规模的自然观察性研究，纳入了来自十个欧洲国家的超过一万名患者，但也未能得到确切结论。

　　双相障碍

　　25%的双相障碍患者为老年人，这一比例在接下来的十年中将继续升高。相比于年轻患者，老年双相障碍患者可能具有以下特点：

　　▶ 躁狂症状可能减少，和/或程度减轻。

　　▶ 抑郁症状可能更为突出，对功能造成长期影响。

　　▶ 随着病程的推进，认知功能恶化值得关注。

　　▶ 躯体共病相当常见，共病3-6种慢性疾病是常态。

　　除锂盐及其他心境稳定剂外，抗精神病药同样是双相障碍的一线治疗手段。大部分抗精神病药获批治疗双相躁狂，奥氟合剂、喹硫平及鲁拉西酮可用于治疗双相抑郁，阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮及利培酮长效针剂可用于成人双相障碍的长期治疗。目前尚缺乏抗精神病药治疗双相障碍的头对头研究。

　　双相抑郁的治疗难度相对较大，以下列举两例研究。一项随机双盲安慰剂对照研究中，针对55-65岁的亚组患者进行分析后发现，喹硫平300-600mg/d的治愈率显著高于安慰剂，且停药率及不良反应发生率与年轻(<55岁)患者相仿。老年患者最常见的不良反应为口干及头晕，EPS及转躁极少见。另一项研究中，阿立哌唑(平均剂量10.3mg/d)可显著改善老年双相患者的抑郁症状，常见不良反应为不安、体重增加、镇静、流涎及腹泻/稀便。

　　针对双相躁狂，针对两项随机对照研究的汇总分析显示，相比于安慰剂，喹硫平可显著改善一组老年(平均年龄62.9岁)患者的躁狂症状，发生率高于10%的副作用包括口干、嗜睡、体位性低血压、失眠、体重增加及头晕。另一项研究中，针对一组平均年龄为57.1岁的双相躁狂患者，奥氮平及双丙戊酸盐均可显著改善躁狂症状，且安全性表现与年轻患者类似。

　　与精神分裂症类似，纳入研究的老年受试者身体状况相对较好，其结果须谨慎解读。实际临床工作中，躯体疾病负担、认知损害及同时联用其他药物均要求缓慢滴定，使用较低剂量。如STEP-BD研究显示，尽管老年人使用的利培酮剂量显著低于年轻患者，但康复率仍较为理想(78.5%)。

　　临床考虑

　　由于引发EPS及其他运动副作用的风险较低，针对老年患者建议使用第二代抗精神病药。即便如此，由于老年患者的EPS阈值较年轻患者低，临床仍应小心，给予最低有效剂量。随着精神分裂症患者年龄的增大，可能需要降低其药物剂量，并监测副作用。对于相对年轻的老年患者而言，监测方式可能与青壮年类似，但年龄更大者则需要更为频繁的监测。

　　与精神分裂症患者类似，老年双相障碍患者同样面临着药物耐受性下降的问题，最常见的构成问题的副作用包括静坐不能、帕金森征、其他EPS、镇静及头晕(可能升高跌倒风险)及胃肠道不适。另外，相比于锂盐，抗精神病药在认知方面也不占便宜：一些研究显示，锂盐长期治疗可能具有神经保护效应;与此同时，不止一项研究显示长期使用抗精神病药可能导致神经退行性变，这对于本已存在认知负担的双相障碍患者而言可能雪上加霜。

　　结语

　　总体而言，针对老年精神分裂症及双相障碍患者使用抗精神病药的疗效及安全性，现有高质量证据并不多。目前需要明确的是，实际临床中遇到的老年患者较研究受试者更为“脆弱”，临床需提高警惕。若使用得当(如采用最低有效剂量)，第二代抗精神病药对于老年患者而言总体有效且耐受性尚可，尤其是运动系统副作用的发生率显著低于代药物。对于患病多年的老年患者，应以动态眼光审视其治疗，必要时调整剂量，并密切监测不良反应。