成人失眠如何用药：十分钟速读新版中国指南

　　失眠是最常见的睡眠问题之一。为规范国内失眠的诊断和治疗，相关领域国内专家于2006年形成了《中国失眠定义、诊断及药物治疗专家共识》，并于2012年推出《中国成人失眠诊断与治疗指南》。日前，中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组组织专家组，结合国内失眠诊疗实践的现状，经广泛讨论后对该指南进行了修订，并发表于《中华神经科杂志》2018年5月刊。

　　一、总体目标和干预策略

　　1. 总体目标：(1)改善睡眠质量和(或)增加有效睡眠时间;(2)恢复日间社会功能，提高生活质量;(3)防止短期失眠转化成慢性失眠;(4)减少与失眠相关的躯体疾病或与精神疾病共病的风险;(5)尽可能避免包括药物在内的各种干预方式带来的负面效应。

　　2. 干预方式：心理治疗，主要包括睡眠卫生教育和针对失眠的认知行为治疗(CBT-I);药物治疗，短期疗效已获证实，但长期应用存在风险;物理治疗，包括光照疗法、经颅磁刺激、生物反馈治疗、饮食疗法、芳香疗法等;中医治疗，历史悠久，但难以用现代循证医学模式进行评估。

　　3. 不同类型失眠的干预策略：短期失眠应积极寻找并消除可能的诱发因素，积极处置失眠症状，在无法完成CBT-I时应早期应用药物治疗，避免转化成慢性失眠;慢性失眠患者在建立良好睡眠卫生习惯的基础上，应CBT-I，针对已接受药物治疗的患者同样应给予心理治疗。

　　二、失眠的药物治疗

　　主要包括苯二氮?类受体激动剂(BZRAs)、褪黑素受体激动剂、食欲素受体拮抗剂和具有催眠效应的抗抑郁药物。处方药加巴喷丁、喹硫平、奥氮平治疗失眠的临床证据薄弱，不推荐作为失眠治疗的常规用药。抗组胺药物(如苯海拉明)、普通褪黑素及缬草提取物现有证据有限，不宜作为治疗普通成人失眠的常规用药。酒精(乙醇)不能用于治疗失眠。

　　常用失眠治疗药物的用法用量和主要适应证参见表1：

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　　1. BZRAs

　　分为苯二氮?类药物(BZDs)和非苯二氮?类药物(non-BZDs)。后者不良反应较轻，已逐步成为临床常用药物。

　　(1)non-BZDs：唑吡坦、右佐匹克隆和佐匹克隆可治疗入睡困难和睡眠维持障碍，扎来普隆仅适用于治疗入睡困难。突然停药后可能发生一过性的失眠反弹。一般不产生日间困倦，药物依赖风险低于BZDs。

　　(2)BZDs：FDA批准艾司唑仑、氟西泮、夸西泮、替马西泮和三唑仑治疗失眠，国内也常使用阿普唑仑、劳拉西泮和地西泮。可改善入睡困难及增加总睡眠时间，不良反应包括日间困倦、头昏、肌张力减低、跌倒、认知功能减退等。停药时可出现戒断症状及反跳性失眠。对于有物质滥用史者应警惕药物滥用风险。肝肾功能损害、重症肌无力、中重度阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSA)及重度通气功能障碍患者禁用BZDs。

　　2. 褪黑素和褪黑素受体激动剂

　　普通褪黑素治疗失眠尚无一致性结论，故不推荐将其作为催眠药物使用。褪黑素受体激动剂雷美替胺可用于治疗以入睡困难为主诉的失眠以及昼夜节律失调性睡眠觉醒障碍，对于合并睡眠呼吸障碍者安全有效，无依赖性，不产生戒断症状，已获准长期治疗失眠。阿戈美拉汀具有抗抑郁和催眠双重作用。褪黑素受体激动剂可作为不能耐受前述催眠药物的患者和已经发生药物依赖患者的替代治疗。

　　3. 食欲素受体拮抗剂

　　苏沃雷生(Suvorexant)已获FDA批准用于治疗成人失眠(入睡困难和睡眠维持障碍)，现有数据显示其疗效和耐受性较好。

　　4. 抗抑郁药物

　　部分抗抑郁药具有镇静作用，在失眠伴随抑郁、焦虑心境时应用较为有效。

　　(1)三环类抗抑郁药：小剂量多塞平(3-6mg/d)可改善成年和老年慢性失眠患者的睡眠状况，近年已作为治疗失眠的推荐药物之一。阿米替林可同时减少慢波睡眠和快速眼动睡眠，不良反应多，老年患者和心功能不全患者慎用，不作为药物。

　　(2)曲唑酮：小剂量曲唑酮(25-150mg/d)具有镇静催眠效果，可改善入睡困难，增强睡眠连续性，可用于治疗失眠和催眠药物停药后的失眠反弹。

　　(3)米氮平：小剂量米氮平(3.75-15mg/d)可缓解失眠症状，适合睡眠表浅和早醒的失眠患者。

　　(4)SSRIs：虽无明确催眠作用，但可通过治疗抑郁和焦虑障碍改善失眠症状。SSRIs可能增加周期性肢体运动，可加重某些患者的失眠症状，故一般建议在白天服用。

　　(5)SNRIs：可通过治疗抑郁和焦虑障碍改善失眠症状，更适用于疼痛伴随失眠患者，不足之处与SSRIs相似。

　　(6)抗抑郁药与BZRAs联用：部分SSRIs与短效BZRAs(如唑吡坦、右佐匹克隆)联用，可快速缓解失眠症状，提高生活质量，同时协同改善抑郁和焦虑症状。

　　5. 药物治疗注意事项：

　　(1)给药方式：每晚睡前服用1次，称为连续治疗;非每晚服用，如每周选择数晚服药而非连续每晚服药，称为间歇治疗。推荐间歇给药的频率为每周3-5次，应由患者根据睡眠需求“按需”使用：① 预期入睡困难时(如当日事件导致情绪变化)，于上床睡眠前5-10 min服用;② 根据夜间睡眠的需求，上床后30 min仍不能入睡时，立即服用;③ 夜间醒来无法再次入睡，且距预期起床时间>5 h，可以服用(仅适合使用短半衰期药物);④ 根据次日白天活动的需求(有重要工作或事务)，于睡前服用。

　　慢性失眠患者若需长期服药，推荐使用non-BZDs进行间歇治疗。具有镇静作用的抗抑郁剂和褪黑素受体激动剂可于睡前服用。抗抑郁剂一般不采用间歇给药或按需用药的方式。褪黑素受体激动剂和食欲素受体拮抗剂是否可以间歇给药或按需服用，有待进一步研究。

　　(2)疗程：少数药物如唑吡坦、右佐匹克隆、雷美替胺具备长期应用的临床证据，但考虑到成瘾问题，仍建议尽可能短期使用，一般不超过4周。4周以内的药物干预可选择连续治疗，超过4周需重新评估，必要时变更干预方案或采用间歇治疗。

　　(3)变更药物：换药指征包括：① 推荐治疗剂量无效;② 产生耐受性;③ 不良反应严重;④ 与治疗其他疾病的药物有相互作用;⑤ 使用超过6个月;⑥ 高危人群(有成瘾史的患者)。

　　(4)终止治疗：当患者感觉能够自我控制睡眠时，可考虑逐渐停药。若失眠与其他疾病(如抑郁障碍等)或生活事件相关，病因去除后应考虑停药。长期用药者应避免骤停药物，否则可能出现失眠反弹及严重精神症状。可逐步减少夜间用药量，或将连续治疗变更为间歇治疗。

　　(5)药物治疗无效时的处理：部分患者对药物治疗反应有限或仅能获得一过性的改善，药物相互作用也可能干扰治疗效果。当规范的药物治疗无法获得满意效果时，应将认知行为干预作为添加或替代的治疗手段。

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　　【推荐意见】

　　(1)失眠患者药物治疗的具体策略(可视为序贯方案)：①non-BZDs，如唑吡坦、右佐匹克隆 → ② 如药物无效或无法依从，更换为另一种短中效的BZRAs、褪黑素受体激动剂、食欲素受体拮抗剂 → ③ 添加具有镇静催眠作用的抗抑郁药物(如多塞平、曲唑酮、米氮平或帕罗西汀等)，尤其适用于伴随焦虑和抑郁症状的失眠患者(II级推荐)。

　　(2)长期应用BZRAs的慢性失眠患者至少每4周进行1次临床评估( I 级推荐)。

　　(3)推荐慢性失眠患者在医师指导下采用间歇治疗或按需治疗方式服用non-BZDs( III 级推荐)。

　　(4)抗组胺药物、抗过敏药物以及其他辅助睡眠的非处方药不宜用于慢性失眠的治疗( I 级推荐)。

　　文献索引：中华医学会神经病学分会, 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组. 中国成人失眠诊断与治疗指南(2017版) [J]. 中华神经科杂志,2018,51( 5 ): 324-335. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2018.05.002